Új megközelítések a neuroprotekcióhoz - neuroid az iszkémiás stroke-ban

A jelentés részletezi a főbb biológiai folyamatokat, amelyek az akut agykárosodásban, például a stroke-ban fordulnak elő. Károsodása az idegrendszer hatással van az összes sejt-populációk az agy, beleértve a neuronokat, glia, vaszkuláris sejtek és egyéb szerkezetek. Amellett, hogy közvetlen neuronális pusztulást, sérült-denie agy hemodinamika és sérti a permeabilitási gát gE- matoentsefalicheskogo, ami zavar a termelés, elosztás és újra-felszívódását CSF, vyzy-Vaeth jelentős változásokat az anyagcserében, valamint a-vrezhdaet mielinprodutsiruyuschie oligodendrociták.

Neuroprotekció lehet meghatározni, mint a folyamatos alkalmazkodást az új funkcionális neuronok feltételek lévén összessége mechanizmusok irányával szemben képviselt károsító tényezők. A neuroplasztika magában foglalja a funkciók helyreállítását a természetes sérülések és más rendellenességek által okozott rendellenességek után. Neyrotrofichnost - egy természetes folyamat, ami megmutatkozik a proliferáció, migráció, differenciálódás és túlélés idegsejtek. Ez a három alapvető biológiai folyamat nem tartalmaz egyértelműen határolt határokat. Mindegyiküknek két oldala van: abszolút és relatív. Abszolút oldalán meghatározott hasadó mechanizmusok aktiválását okozza a DNS és proyav-erősítés-szabályozó reparatív fehérjeszintézist, és a relatív - mechanizmusokat foglal magában, ami előnyt távú aktiválása a folyamatok a membránba, citoszolba és a citoplazmikus organellumok, hogy blokkolják a sejt halál és ugyanabban az időben, hogy képes indukált HÉA a reparatív molekulák megjelenése. Abszolút fur-nisms vezérelt neyrotrofopodobnymi neurotróf faktorok és molekulák, és a relatív kapcsolódó ioncsatorna-blokkolók, agonisták és EN tagonistami bizonyos receptorok, csapdák-Bodnya annak gyökök fémkelátképők.

Mindezek a védőmechanizmusok természetesek vagy farmakológiailag aktívak lehetnek. Ezek összefonódnak egymással, és együttesen olyan folyamatok komplexét idézik elő, mint például az idegszövet megőrzése és regenerálása.

A túlságosan hosszú távú kitettség glutamát-ron vagy őt túlzott stimulációja a glutamát receptorok nyos neuronális membránok vezet excitotoxicitáshoz, Koto-paradicsom kárt okoz, és az idegsejt elhalásához. Az excitotoxicitás, amikor túlzott stimulációja receptorok a ravaszt a nekrotikus és apoptotikus neuronális halál szélütés. Az agy károsodása által okozott stroke, kiváltó gyulladásos kaszkád, amely növeli a szöveti károkat. Részt vesz a patológiás folyamatot mikroglia, makrofágok és leukociták, együtt neuronok és az Al-trotsitami szekretálnak gyulladásos mediátorok, például a nitrogén-oxid-szintáz, a ciklooxigenáz-2, és a monocita kemoattraktáns protein-1. A microglia aktiválása a
a penumbra régió egyik fontos jellemzője (az iszkémiás elváltozás fókuszát körülvevő szöveti hely). A microglia az agyi iszkémia szerepe a mikroglia termékek - a pusztító (szabadgyökök) és a védekező (növekedési faktorok) - bivalens természete miatt összetett.

Átmeneti aktiválását kódoló gének transzkripciós faktorok fordul elő az első multi-, hogy percre a stroke kezdetét, és elindít egy második hullám ex megnyomja a hősokk fehérje génekből (I8R70 és I8R72), növekedett az első 1-2 órában a betegség és az SNI-zhayuschuyusya 1 -2 nap. 12-24 óra után a stroke fellépését szabadul harmadik hullám a citokinek és kemokinek (invariáns interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8, duzzanat nekrózis faktor-li a). A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (ruha) fokozza az agy duzzadó anyagok az akut fázisban a stroke és felelős a vaszkuláris remodeling annak későbbi szakaszban.

A hatékony véráramlás helyreállítása irreverzibilis nekrózis elváltozások kialakulásában az agyszövetben egy sztereotípiás helyreállító folyamat kezdődik. Az oxidatív stressz közbenső metabolitjai, amelyek másodlagos hírvivők, életveszélyes reakciókat keltenek az iszkémiás szövetekben. Foszforilációjuk jelzi a korai reakció gének kifejeződését az érintett idegsejtekben és gliáiissejtekben, amely még a fehérjeszintézis körülmények között is előfordul. A korai reakció gének expressziója transz-creep faktorok kialakulását eredményezi, amelyek fontos szerepet játszanak az akut fázisú stressz fehérjék előállításában. Ez viszont növeli az érintett agysejtek rezisztenciáját az iszkémia ellen.

A másodlagos iszkémia toleranciájának sejten keresztüli megszerzésének alapja a szignáltranszdukciós rendszer intracelluláris receptorainak érzékenységének csökkenése. Azonban ha ez a szervezett válasz nem teszi lehetővé az agysejtek számára, hogy elkerüljék a közelgő halált, aktiválódik a második szintű védelem - aktiválódik a különböző trófikus faktorok és receptorok szintézise a célsejtmembránok felületén.

Aktivált asztrociták és talán mikroglial- nye sejtek környezetében az érintett neuronok tartjuk a helyreállítási folyamatokban. Így, miután 10 percig indukálása után globális iszkémia Cerebrateken tartó szintézisét rögzített fő tényező növekvő fibroblasztok (ROR) és receptorai az asztrocitákban és a neuronokban, és a fő forrása - glia. Amikor az ex-ütemű kísérleti ROR kumulálódik főleg reaktív asztrociták. Mikor a vétel fokális agyi ischaemia kiváltása fejrevalók regisztrált a neuronokat, asztrocitákat, mikroglia és az endoteliális sejtek, a maximális súlyossága által után 18 órával a stroke és folytatva 2 hétig. Amikor átmeneti fokális ischaemiás sebek-jegyezni növelje szintézist darab (legfeljebb 12 óra elteltével elejétől recirkulációs) és az azt követő normalizálása a végén 1. nap.

A trofikus faktorok együtt autokrin inger-TION a saját receptor indukáló további jeizőkaszkádokat, amelyek vezetnek szintézisét szabályozó fehérjék, amelyek megakadályozzák az apoptózist és a sejt sposobst-léteznek megélhetését. Azonban a masszív agyi iszkémia durva energiahiány mellett, a trofikus ellátás és a szöveti plaszticitás növekedése nem elegendő a sérült sejtek megmentésére.

Az agyban a neuronok és a gliasejtek folyamatos kialakulásának számos területe van. Emberben, neuronális őssejtek találhatók periventrikuláris területeken, és az agykérget fejlesztése alatt, van tárolva több helyről és törmelék-felnőttkori idősebb (a dentate gyrus a hippocampus, a substantia nigra, szaglógumó). A kísérlet eredményei láthatók, hogy a differenciálódás kíséri ischaemiás sztrók-rentsiatsiey sejtek neuronok, fenotípusosan hasonló, hogy elveszett az ischaemiás zóna feltüntetett hibák. Amellett, hogy, hogy a talált, hogy az ismételt-WIDE testmozgás indukálja az endogén neurogenezis és expresszióját jelző molekulák (mint például VEYR), Koto-rozs majd serkentik a neuronális „fix”, javítja a tanulás és a memória. A létezése progenitor sejtek az agyban, és a képesség, hogy frissítse neuronok glicerin ügyi és a vaszkuláris sejtek arra utalnak, hogy stroke után jelentősen neurogenezis. A peptid növekedési faktorok szerepet játszanak az agyi őssejtek felosztásában és differenciálódásában. Az őssejtek hatását az endogén progenitorok vonzása a növekedési faktorok szekréciója révén vonzza. Ezen természetes neurogén tényezők exogén beadás útján történő fokozódása hatásos terápiás megközelítésnek bizonyulhat a stroke számára.

A neurogenesis önmagában nem eredményezi a gyógyulást, mivel a neuronoknak vérellátó vérerekre van szükségük, ezért az agynak neoangiogenezisre van szüksége. Az angiogenezis jelenlétét kísérletileg megfigyeltük, hogy a csontvelő SE34 + sejteket a stroke indukálását követő 48 órával az egerekbe helyeztük, az új hajók kialakulásának gyorsulásával. Kimutatták továbbá, hogy az emberi CE34 + sejtek sokszámú angiogén faktort termelnek. Így a SE34 + sejtek által közvetített, gazdag érrendszeri környezet elősegítheti a későbbi neuronális regenerálódást.

Jelenleg az agyi infarktus patogenetikai terápiájának legfontosabb területei az agyi szövet perfúziója (korai vaszkuláris recanalizáció és reperfúzió) és a citoprotektív terápia. A reperfúziós terápia természetét a stroke-fejlesztés patogenetikai változata határozza meg. A lezárt edény teljes vagy részleges recanalizációjának leghatásosabb hatása a trombolízis és a trombus sebészeti eltávolítása. A reperfúziónak korainak és a lehető leghamarabb aktívnak és rövidtávnak kell lennie.

Az iszkémiás sértés bonyolultabb kezelési iránya az iszkémiás kaszkád különböző szakaszaira irányuló neuroprotektív terápia. Előnyei közé, amikor használják károsodott agyi keringési tartalmazzák: a lehetőségét, hogy pre belül terápiás OK-on, a leképezés előtt technikák (kiszámításra, mágneses rezonancia képalkotás); az agyi infarktus méretének jelentős csökkenése; a terápiás ablak növekedése a trombolízis lehetőségeinek kiterjesztésével; az agy védelme a reperfúziós sérülésektől.

A neuroprotektív terápia két fő iránya különböztethető meg: elsődleges és másodlagos. Elsődleges neuroprotekció gyors interrupt mechanizmusok nekrotikus sejtpusztulást (glutamát reakciók mat-kalcium-kaszkád) alkalmazunk az első perces iszkémia és folytatódik az első 3 napon in-jogtanácsos. Másodlagos - halasztott interrupt mechanizmusok sejthalál (oxidatív stressz, citokinek egyensúlytalanság új, helyi gyulladás, apoptózis diszfunkció immunotrofiches- Coy et al.) És elküldi enyhébb tünetekkel járó ischaemiás-képviselők következményeit. Másodlagos neuroprotekció lehet kezdeményezni 3-6 órán belül stroke-ot követő, és meg kell tartani legalább 7 napig. Ez az irány-Leniye szerez különös jelentősége van a modern fogalmak E-túlélési esélyeit az agysejtek a Penumbra területen 48-72 órán belül a stroke után.

Számos klinikai vizsgálatok során a cél optimalizálása másodlagos neuro- pártfogás mi már leginkább tanulmányozott drogok hatásainak különböző farmakológiai csoport: antioxidánsok, in-gibitorov helyi gyulladás, sztatinok neyrotrofi- iCal tényezők, neuropeptidek. Mindegyikük stratégiai szempontból fontos helyet foglal el az akut sértéses betegek kezelésében. Ebben a tekintetben különös figyelmet szentel Pub replikációs az elmúlt években a természetes készítmények NeyroEyD, amely magában foglalja a 9 grow-nek alkatrészeket. A kísérletben azt mutatják, hogy NeyroEyD stimulálja a BDNF, aktiválja, rogenez növeli a neuronális növekedést és a szinaptogenezis (neuronális kommunikáció), ez stimulálja az AKT-versus-in (protein kináz B), gátlásához szükséges az apoptotikus kaszkádban, értágító ef kapcsolatot érintett, javítja a mikrocirkulációt és növeli az agyi véráramlás sebességét.

Így a NeuroDeD klinikai hatékonyságára vonatkozó vizsgálatok eredményei, mind az akut, mind a hosszú stroke periódusban, bizonyítják a használatának kilátásait.

Mindezektől fogva fontos következtetést vonhatunk le, hogy mindhárom alapvető biológiai folyamat - neuroprotekció, neuroplasztika és neuro-javítás - farmakológiai korrekciónak vethető alá. Azonban patogenetikai és neyromodu- liruyuschaya farmakoterápia mozdulat neeffek-tively nélkül a későbbi intenzív neurorehabilitáció, mely képes indítani a 2. héten a betegség. Ennek tartalmaznia kell gyógytorna, vertikalizálási, noterapiyu-fur, faux korrekció motor jogszabály egyidejű programozható electromyostimulation, masszázs, és ha szükséges, hogy egy Logopedic-ment. Ebben az esetben a károsodott funkciók helyreállítása csak akkor lehetséges, ha a beteg aktívan részt vesz a rehabilitációs folyamatban.

Professzor M. Lazdunski (Institute of Molecular and Cellular Pharmacology, CNRS Sophia Antipolis, Franciaország), bemutatták a szimpózium jelentés "iszkémiás Cascade - a gépekkel, hogy a keresés az új kezelések." Ez kimondja, hogy a fájdalom-Choe figyelmet fordítanak az újabb ragasztó pontos szerkezeti felépülési időszak a stroke - neurogenezis amely három folyamatok: a celluláris pro-liferatsiyu, a migráció és a differenciálás. Az emberek és az állatok agyában számos területen folyamatosan képződnek a neuronok és a gliasejtek. Az állatkísérletekben mo-Delay kiderült, hogy az ischaemiás inzultus kíséretében adott differenciálódást meglévő őssejtek idegsejtek fenotípusos hasonló, hogy elveszett az övezetben az ischaemiás elváltozás. Mivel a jelzett a kísérletben a szubventrikuláris zóna sejtek és a hippocampalis agy differenciálódni mindhárom irányban (neuronális, asztrocita, oligodendroglia) és, ha be intravénásán, de a szimulációs stroke patkányoknak, majd azokat mozdítani, ha javítása funkcionális felépülés .

Franciaországban a Molekuláris és Celluláris Gyógyszerészeti Intézet tanulmányozta a természetes NeuroAidD készítmény (lásd fent) hatását patkányokon agyi fluke és globális ischaemia kísérleti modelljein. Amint az jól ismert, fehérje doublecortin (doublecortin - DCX) markere az éretlen neuronok és mindig jelen van vysheuka-kötött területek folyamatos neurogenezis. In vitro, a NeuroDeD hatása következtében DCX expresszió alakult ki, és statisztikailag szignifikánsan nőtt az új sejtek száma, amelyet a 14. napon a fluoreszcens elektronmikroszkópos adatok egyértelműen manifesztáltak.

A NeuroAid és a focalis ischaemia megelőző hatására vonatkozó adatok indikatívak. A kísérletben a patkányoknak 6 hetes NeuroAid ivó oldatot adtak. 6 hét után 60 percig végeztük ligálásával a középső agyi artéria (MCA), majd 24 óra után mértük térfogatú agyi infarktus. A NeuroAid előzetes befogadásával az agyi infarktus mennyisége jelentősen kisebb volt (a különbség megbízható). Hasonló adatokat is kapunk vizsgálatokban expressziós MOTOR-negatív betegségek (emelkedési és végzett teszteket forrásban-lokomotoros aktivitás) után 3 nappal hevedert-ki 60 percig AGR. A kísérlet az agyi őssejtek progenitorainak számát növelte a NeuroDeD hatása alatt. 2 nap elteltével az alkalmazás után megjegyezte háromszorosára növeli sugárirányban th klaszter nestinpolozhitelnyh-sejtek megelőzi bemetszések (nestin - Protein közbenső szál-stvuyuschee tanítás során a növekedés a axon).

A NeuroAid fellépéseiről a következő következtetések merültek fel:

• ez a neurogenezis stimulálása in vitro és in vivo;
• neuroprotekció in vitro és in vivo;
• esetleg értágulás (a mikrocirkuláció javítása);
• a profilaktikus és a post-inokulum beadásának pozitív hatása van a stroke kimenetelére.

A beszámolók által kiemelt adatok a NeuroDeD neuroprotektív és neuroreparatív hatásával járó globális iszkémiás kísérletben megerősödnek.

A jelentés professzor K. Chen (National uni-sokféleség Szingapúr) „A rendszeres felülvizsgálatát klinikai vizsgálatok-NeyroEyD gyógyszer. A CHIMES tanulmány legfrissebb hírei "bemutatták a NeuroAid klinikai vizsgálatainak adatait a stroke-ban. Elején a jelentés hangsúlyozza, hogy a jelen VRE-Meni módszerekkel EBM át in-agy infarktus árak megerősítette a hatékonyságát csak ASPI-rina és trombolitikus terápia prepa-Ratov rt-PA (rekombináns plazminogén aktivátor). Ezért új utak kifejlesztése az agyi infarktus patogenetikai kezelésére ígéretes. A farmakologiches-cal tanulmányok utóbbi évtizedben azt mutatja, hogy a növényi santioxidáns és protivovos - gyulladásos hatások, csökkentik a káros dei Corollárium excitotoxicitás megvédje agyi struktúrák az ischaemiás fellépés reperfúziós megnövekedett Toleranti-nost az agyszövet a hypoxia, valamint javítja a mikrokeringést, és az aggregáció csökkentésére vérlemezkék.

Megállapították, hogy a NeuroAid hatóanyag hatékonysága mind az iszkémiás stroke akut időszakában, mind annak hosszú távú következményeinek kezelésében mutatkozott.

A szimpózium nagy figyelmet szentelt az idegtudományi tudósoknak és gyakorlati orvosoknak. amint azt mind a betöltött közönségek bizonyítják, mind a résztvevő szakértők élénk, érdeklődő eszmecserét folytatnak. Nem kétséges, hogy az elkövetkezendő években a neuroprotézis problémája az angioneurológiában továbbra is kulcsfontosságú a klinikai neurológia szempontjából.