n hozzájárulás
Első lépések P. Ehrlich kemoterápiában hagyományosan kelt 1899.; előtt, hogy ő is részt vett a kérelmet a kémia biológia, és a probléma a szelektivitás központi szerepet a kutatás. Először tanult forgalmazásával vezető emlős szövetben, és megmutatta, hogy az utóbbi felhalmozott főleg a központi idegrendszer, akkor úgy tűnt,
kiváló munkát szövettani festési. eltérés festési eljárás, a fehérvérsejtek és a felosztás eozinofilyf bazofilek, neutrofilek és agranulocytes javasolt P. Zflihom eddig alkalmazott. Ugyanebben az időszakban, lettek kifejlesztve in vivo szövetfestéssel (metilénkék alkalmazásával és semleges vörös ^) és vannak különbségek az oxidáló képessége különböző szövetekben. \
Alapján kísérleti immunológiai vizsgálatok által kezdeményezett vele 1893-ban hozta létre a pontos eljárás szabványosítása diftéria antitoxin. Ehrlich tűzte, .zadachey megtanulják kezelni a fertőző betegségek, mint a szelektív kis molekulatömegű anyagokat, hogy azok, mint a „mágikus golyók” hit csak parazita. Úgy érezte, teljesen természetes, hogy ha vannak egyszerű anyagok, amelyek másképp különböző emberi szövetekben, azt állíthatjuk elő más, ugyanilyen egyszerű anyagok eltérő hatása van az ember és a parazita. Apropó kis molekulatömegű anyagok, így az most hangsúlyozni a különbséget a immunterápia és a kemoterápia. Úgy vélte, a feladat immunterápia erősítése a szervezet védekező, miközben a célja a kemoterápia látott közvetlen támadás a parazitát.
1901-ben Ehrlich jut munka létrehozása kis molekulájú rákellenes gyógyszerek, de megáll tanulmányait, rájött, hogy a tudomány még nem kész arra, hogy foglalkozzanak ezzel a priblemy néhány év.
Az első munkája Ehrlich kemoterápia összefüggésbe hozták a festékek. Ennek alapvető kísérletes modellt választotta trypanosomiasis egerekben és megpróbálta kezelni azt akridin, trifenilmetán és azo-színezékek és pozitív eredményeket.
1904-ben, Ehrlich és Shiga már gyógyult egerek zara-; konjugált tripanoszómák, hogy erre a poliazo festékek tripán piros (6.1), ami lett így először egy kemoterápiás hatóanyag, teremtett ember; de az emberek Tripan Red hatástalan volt. Ezután Ehrlich fordult szerves arzénvegyületek.
A korai évszázadaiban az intézkedés az arzénvegyületek fertőző betegségek már tud valamit. 1902-ben g. Laveran, Mesnil be fertőzött egerek tripanoszómák, arzénessav (HAsCb). Minden egér elpusztult, de „egészséges”, azaz a. E. Arzén elpusztult és tripanoszómák. Abban az időben úgy tekintették, hogy nagy sikert aratott. 1906-ban, Thomas, Breinl azt mutatta, hogy az arzén a kábítószer Atoxil, para-aminofenilarsono- Vai sav (6.2), kevés terápiás hatást humán trypanosomiasis. Ez a felfedezés vezetett Ehrlich kezdődik szisztematikus vizsgálata arzénvegyületek, és 1910-ben a kábítószer kezelésére a szifilisz találtuk arsfe- Namin (salvarsan) (6.3), egy anyag laboratóriumi száma 606 [Ehrlich, Hata, 1910]. A rövid története ez a felfedezés a következő: 1905-ben nyitotta meg Schaudinn kórokozója szifilisz - mozgékony baktérium spirocéta, amit az úgynevezett Treponema pallidum. Ezután Hata (Japán) találta a módszert a betegséget nyulak, amelyek rendelkezésre bocsátott laboratóriumi modelljét a szifilisz. (Meg kell jegyezni, hogy a siker a kemoterápia nagyban köszönhető a fejlődés megfelelő kísérleti modellek különböző betegségek.) Együttműködve Hata P. Ehrlich ment dolgozni a legegyszerűbb (Trypanosoma) együtt kell működnie egy baktérium (Treponema), figyelembe véve a közös, azaz a két faj: mindkettő igen mobil organizmusok, amelyek létezése teljes mértékben függ az áramlás a magas anyagcserét. Treponema volt érzékeny a arzén-tartalmú gyógyszerek, és ennek eredményeként a tanulmányozása nagyszámú szerves arzénvegyületek fedezték arsfenamin.
Arsfenamin, melyek szintézisét írták le Ehrlich, Bertheim (1912), ez már elsajátította, és kereskedelmi forgalomba néven forgalmazzák salvarsan. A hátránya ennek a preparatív
rata bTso hogy könnyen oxidálódik a levegőn az oxigén boyee ha toxikus terméket (6,4).
Ezt követően ő volt. helyébe okadfenarsinom (6.4) -significantly szelektívebb és kényelmes alkalmazni a hatóanyag
Ma már nem kétséges, hogy annak ellenére, hogy a hiányosságokat arsfenamina, megjelenése volt az első kiemelkedő eredménye a kemoterápia és új korszakot nyitott a fertőzéses betegségek kezelésére. Ez a siker jelentős szerepet játszott Ehrlich fejlesztette mennyiségi megközelítése hatásainak értékelésére gyógyszerek.
Amikor keresünk gyógyszerek, amelyek szelektíven megfertőzni a parazita és nem a befogadó, P. Ehrlich bevezette a kemoterápiás index, meghatározása, mint az arány a minimális áram és a maximális tolerált dózis. Így egy olyan anyag, amely kikeményedik trypanosomiasis egerekben dózisban 2 mg / kg-os, és nincs letális hatása dózis alatt 50 mg / kg-os, van egy index 1/25 [Ehrlich 1911]. Így, az ötlet a szelektív toxicitás [16] szerzett intézkedés a szelektivitás mértéke (lásd. Sec. 6.2 a további fejlődését kvantitatív megközelítések).
Költözés munka nagy molekulatömegű anyag dolgozni kis molekulatömegű, Ehrlich használt egyes rendelkezései immunológiai hipotézisek megmagyarázni a fellépés a kemoterápiás szerek. Azt javasolta, hogy
ők is tartalmaz gaptofornye és toksofilnye csoport, és blokkolja a sejt-receptorok, a normál funkció / amely részt vesz a sejt-táplálkozás és a légzés [Ehplich 1908].
P. Ehrlich véljük, hogy az intézkedés a gyógyszer / vegyület cellánként - egy sor hagyományos kémiai reaktsіr (8.0 rész.). A koncepció a Paul Ehrlich a létezését reaktív csoportok a hatóanyag molekula, és a számukra szükséges speciális, kémiailag aktív receptorok a sejtekben volt jelentős előrelépés a fejlesztés a biológiai tudományok. Disszertációjával, hogy a leghatékonyabb gyógyszer anyagokat kell a kis molekulasúlyú vegyületeket ezt követően vett nyugtázó: GMM kemoterápiás gyógyszerek tartományok 140-1400 (ahol 1400 - szokatlanul nagy érték). Ugyanakkor ^ globulin, antitest-fehérje GMM 200.000.
1909-ben azt állította, hogy Ehrlich tripano-cid hatását in vitro rendelkeznek származékok trivalens arzén, és azt javasolta, hogy ha lehetséges volna, hogy a tripanoszómák a kultúra életben az idő helyreállításához szükséges öt vegyértékű arzén trivalens, ők is lett volna aktív vitro. Ahhoz azonban, hogy bebizonyítsam kísérletileg már csak 15 év múlva Ehrlich halála esetén megbízható módszereket tenyésztési tripanoszómák dolgoztak ki. Ehrlich magát tudták mutatni, hogy az öt vegyértékű arzén vegyületek mutatnak in vitro aktivitást, ha azokat előinkubáljuk jelenlétében májszövet, amelyek redukáló tulajdonságokkal, ami megmagyarázza a aktivitását ezen vegyületek in vivo körülmények között.
Ehrlich hipotézise, amely szerint alapján a hatásmechanizmusa gyógyszerek kémiai kölcsönhatás vizsgálatban után kapott a gyógyszerekkel szembeni (Sec. 6.5) megnyitották annak laboratóriumokban. P. Ehrlich megállapította, hogy a tripanoszómák, amelyek ellenállnak a tripán vörös, nem nyelik azt, míg érzékeny rá tripanoszómák festettük ez a festék piros. Ez azt jelentheti, hogy a paraziták révén megszerzett mintavételi rezisztencia, elveszett egy kémiai csoport, amely végeztük rovására kölcsönhatás a festéket. Később, Ehrlich felfedezett két törzsek tripanoszómák rezisztens különböző aromás vegyületeket az arzén. Ezek között a törzsek nem voltak kereszt-rezisztencia. Mivel a tripanoszómák nem találták stabil a fellépés szervetlen arzén-származékok (HOAs = 0), Ehrlich azt javasolta, hogy: 1) az ellenállás jelenléte miatt bizonyos szubsztituensek a benzolgyűrű; 2) ezeket a szubsztituenseket (például -NH2) azon képességének meghatározására, arzén aromás származékok felhalmozódnak a szervezetben a parazita, és 3) a felelős az a parazita pusztulásához arsenoksidnaya csoport (-As = 0).
Ennek eredményeként ezek a tanulmányok, kiderült kémiai szerkezete raptofornoy toksofilnoy csoportok és szelektíven működtethető szerves arzénvegyületek, amelyek az egyetlen aromás származékok.
Ehrlich: Muir (1921); Browning (1955); Himmel- weit (956), valamint a «Paul Ehrlich Centennial» (1954), egy speciális kiadása «Annals of the N. Y. Academy of Sciences'» t. 59, amelyben különböző tudósok értékelte a munkáját Ehrlich és beszélt a fejlesztés a munka ma.