A racionális felhasználása a levodopa Parkinson-kór
Center extrapiramidális tünetek
Department of Neurology RMAPO, Moszkva
Parkinson-kór (PD), - krónikus progresszív betegség az agy elsősorban társított dopaminerg neuronok degenerálódása a substantia nigra alkotnak őket speciális intracelluláris zárványok (Lewy testek) és nyilvánul kombinálva hypokinesia merevség, nyugalmi remegés, és testtartási instabilitás. BP - az egyik leggyakoribb neurológiai betegség előrehaladott életkor: BP előfordulási személyek közül 65 évesnél idősebb eléri a 2-3%. Szerint a populáció-alapú vizsgálat, a prevalenciája PD mozog a 120 és 180, hogy 100 ezer népesség, morbiditás -. 12-20 eset per 100 ezer évente [1] .. Ahogy végzett Solnechnogorsk kerület moszkvai régió populáció-alapú tanulmány szerint az előfordulási gyakorisága PD volt 139,9 eset per 100 ezer népesség, és az előfordulási -. 16,3 eset per 100 ezer lakosság évente. [2].
Eddig nincs egy gyógyszer, amely bizonyíthatóan lassította a betegség progresszióját, azaz a. E. Hatás a mögöttes folyamat szelektív neuronok elhalását. Bevezetése azonban a gyakorlatban a levodopa körülbelül 40 évvel ezelőtt, forradalmasította a kezelés a betegség, így sok éven át fenntartani a motoros aktivitás a betegek, és így az elkövetkező években nő a várható élettartamuk. Azonban sok gyakorlati kérdések ezek használatához kapcsolódó, nem teljesen világos. Sőt, talán nincs is más termék, amelyek vonatkozásában létezett számos mítoszok, előítéletek és tévhitek tekintetében levodopa, ami bizonyára megakadályozza annak ésszerű felhasználása.
Hogyan működik levodopa?
Levodopa (L-DOPA) - azonnali metabolikus prekurzora dopamin, amelyek ezzel szemben lehet szállítani át a vér-agy gáton, és kompenzálja a dopamin-hiány az agyban, amely számos, a klinikai megnyilvánulásai PD. A levodopa foglyul végződések túlélő dopaminerg nigrostriatális neuronok, és vetjük alá az ott dekarboxilezés, alakítjuk dopamin, amely megjelent a szinaptikus résbe, hogy megfelelelő funkcionális állapotát striatális neuronok a bazális ganglionok és más [1, 8]. Tévhit, hogy a levodopa lassítja az endogén dopamin az agy - a kereset levodopa csak erősödése miatt a termékek.
levodopa
mint a „gold standard”
Parkinson-kór
levodopa készítmények a leghatékonyabbak antiparkinson képest, hogy mért aktivitását az összes többi eszközzel [9, 10]. L-dopa ellen hatásos az összes főbb PD tüneteit: hypokinesiát, remegés, merevség [8]. Mivel a levodopa még mindig a leghatékonyabb orvosság minden szakaszában PD, előbb-utóbb írja elő szinte minden ilyen betegségben szenvedő betegeknél. Fontos még két másik jellemzője a levodopa. Először is, ez biztosítja a legnagyobb garantált hatás PD: terápiás hatását több mint 95% -ában ez a betegség. Ennek megfelelően, a pozitív válasz, hogy a hatóanyag a levodopa - egy fontos kritérium a diagnózis a betegség: az ellenállás a megfelelő dózisban levodopa kell gondolni, egy Kórtan formájában a Parkinson-kór [4]. Sőt, ha nem veszi figyelembe anekdotikus esetek azt lehet mondani, hogy ha a levodopa megfelelő dózist a beteg Parkinson-kórban már hatástalan, a másik elleni szerek hatástalan lesz. Másodszor, a közhiedelemmel ellentétben, hogy a cselekmények levodopa csak néhány évig kezdete után annak alkalmazásában, PD, van egy pozitív hatása idejére kinevezése: a legkorábbi a végső szakaszában a betegséget. Sőt, a nagysága kezelés hatását minden évben a levodopa alkalmazása szinte változatlan [22]. A másik dolog az, hogy a mértéke funkcionális javulást, ami levodopa romolhat a betegség előrehaladtával.
Miért progresszió
betegség csökkenti a hasznosságát
levodopa?
Mivel a betegség progresszióját levodopa képesség, hogy javítsa az állapotát PD betegekben csökken két okból. Először is, bár hipokinéziának merevséget és remegést a végtagok befolyása alatt levodopa egy későbbi szakaszban csökken majdnem ugyanolyan mértékben, mint a korábbi, a fejlődése PD jelenik meg, és növekszik a tünetek, amelyek a kezdetektől fogva csak részben reagálnak levodopa és májusban társulhat diszfunkció nedofaminergicheskih rendszerek r. h. A tengelyirányú mozgás rendellenességek (dysarthria, dysphagia, testtartási instabilitás), valamint a pszichés és vegetatív zavarokkal. A későbbi szakaszában a betegség azok nagymértékben meghatározzák a beteg állapotának súlyosságától betegek. Másodszor, néhány év kezdete után a levodopa a betegek túlnyomó többsége PD változik válasz levodopa: vannak ingadozások a motoros aktivitás (motoros fluktuációk) és erőszakos mozgások (diszkinéziák), amely jelentősen korlátozza a terápiás élet levodopa [8, 22].
Motoros fluktuációk és a mozgászavarok
Kezdetben, annak ellenére, hogy a rövid idő a T1 / 2 levodopa a vérben (körülbelül 60 perc), a hatását fogadásakor háromszorosan stabil marad a nap folyamán (során a „mézeshetek”). De néhány év után, és néha több hónapig jelenik ingadozások a levodopa hatása a nap folyamán, amely a továbbiakban a motoros fluktuációk (táblázat. 1). Az átlagos prevalenciája motoros fluktuációk körében PD kapó betegek levodopa növekszik a gyógyszer minden évben körülbelül 10% [18].
Amellett, hogy a motoros funkciók ingadozások fordulnak elő, és a nem-motoros funkciók (vegetatív, szellemi és érzékszervi). Több mint negyede a betegek azt állítják, hogy a nem-motoros ingadozások állapotuk több káros hatása van, mint ingadozások motoros tünetek. Megváltoztatása levodopa válasz nyilvánul meg a csökkenés a küszöbérték diszkinéziák ami előfordulhat különböző fázisaiban az intézkedés a levodopa (táblázat. 2).
Így a háttérben hosszú távú levodopa alkalmazása, amelyet meg kell adni az összes PD betegekben, szinte elkerülhetetlenül felmerülnek ingadozások és mozgászavarok, nem csak korlátozza a hasznosságát a gyógyszer, hanem jelentős számú beteg nőnek független, néha komoly problémát jelent. Lehetséges, hogy elkerüljük ezt a komplikációt, vagy legalábbis késlelteti ez? Ahhoz, hogy erre a kérdésre válaszolni, helyénvaló, hogy megvitassák a mechanizmusok ingadozások és a mozgászavarok.
Toxikus levodopa
akció?
Egy nagyon gyakori véli, hogy a fluktuációk és a mozgászavarok tükrözik a toxikus hatás levodopa. Ezek a feltételezések jelentek meg nem sokkal később a széles körben elterjedt a kábítószert. De csak az 1970-es. kaptak kísérleti alapon: in vitro kimutatták, hogy a levodopa nem egy toxikus hatású lehet a tenyészetre a dopaminerg neuronok. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy oxidációját levodopa vagy a dopamin ezekből képzett termelt szabad gyökök, hidrogén-peroxid, kinonok és más reaktív oxigén fajták, hogy okozhat a lipidperoxidáció, megzavarhatja a légzési lánc mitokondriumok és így hozzájárulnak a neuronok elhalását. Azonban, bizonyíték arra, hogy ez a hatás in vivo történik, lehetett elérni. Az összefüggésben egész szervezet annak erőteljes antioxidáns rendszerek (R. H. társult gliasejtek) neurotoxikus hatást a levodopa nem látható. Ezen kívül, kísérletek feltárták a toxikus hatás a gyógyszer az alkalmazott tenyészet rendkívül magas dózisú sejtek. Ezt követően azt mutatták, hogy a hosszú távú alkalmazása a levodopa, patkányok, akik megsérültek a fekete anyag adagok egyenértékű, ha a betegnek PD nemcsak lelassult, sőt felgyorsult hasznosítás és növekedéséhez vezetett számának működő neuronok növekedését termelés neurotróf faktorok. Ebben a tekintetben a lehető leghamarabb beszélni és neurotróf hatását terápiás dózisú levodopa, bár ez a feltételezés még nem bizonyított, klinikailag [23].
Az a feltételezés, hogy az a gyógyszer toxicitását és ellentétes az a tény, hogy a levodopa növeli a betegek életkilátásait. Nincs bizonyíték megszerzésének gyógyszer toxicitása, és egy nemrég elkészült tanulmány ELLDOPA skála (Korábban vs Később L-dopa), amelyet végeztek 35 központok az Egyesült Államokban és Kanadában, annak érdekében, hogy értékelje a levodopa a PD progresszióját. Egy vizsgálatban körülbelül 360 beteg korábban nem a placebóval kezelt, vagy a különböző dózisok a gyógyszer (150, 300, 600 mg / nap) 40 héten át. Végén egy két hetes kimosási periódus, azt találtuk, hogy a mértéke növekedésének a motor hiba a kapó csoportok levodopa, alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban a placebóval kezelt. Ez lehet az oka annak a ténynek, hogy egy kéthetes kiürülési időszak nem volt elég ahhoz, hogy semlegesítse a tüneti levodopa hatását. Bár az egyetlen foton emissziós tomográfia (SPECT) együtt vCIT (hatóanyag kötődését a nigrostriatális végződések) felhalmozódása izotópot kapó betegeknél a magasabb dózisú levodopa-ben kevesebb, mint kezelt betegeknél az alacsonyabb dózisok esetén, ez lehet az oka, hogy nem a valódi csökkenéséhez nigrostiarnyh végződések és a farmakodinámiás hatását a gyógyszer. Mindenesetre, mind a klinikai és kísérleti bizonyítékok ellen levodopa toxicitás, lehetőség, ami nem szolgálhatnak alapul késleltetésére idején annak hozzárendelés [13].
Miért dolgozzon ingadozások
és a mozgászavarok?
Hozzájáruló tényezők fejlesztése motoros fluktuációk és a mozgászavarok táblázatban mutatjuk be. 3. Számos tanulmány kimutatta, hogy a kockázat az ingadozások és a mozgászavarok növekszik kezelés vényköteles kapott abban a pillanatban a beteg dózis, valamint a kumulatív (összes) levodopa dózisát, amely elfogadott a betegség. Ez mi volt az alapja a bevezetése a gyakorlatban a kezdés késleltetése a levodopa terápia arra a pontra, ahol már nem lehet kompenzálni a beteg állapota. Kinevezése előtt arra ösztönzik, hogy korlátozzák bizonyos gyógyszerek (dopamin receptor agonisták (ADR), amantadin, szelegilin, antikolinerg szerek), bizonyos mértékben feláldozása a terápia hatékonyságának. De az, hogy milyen mértékben késlelteti a kinevezését levodopa késlelteti a pillanat ingadozások?
Legutóbbi kontrollált vizsgálatok valószínűségének összehasonlítására ingadozások és a mozgászavarok betegeknél a kezelés kezdetén a gyógyszer levodopa, ADR és úgy tűnik, megadta a választ erre a kérdésre. Elején a levodopa kezelés gyakorisága ingadozások 2-5 éven belül ez szignifikánsan magasabb volt, mint a kezelés kezdetén az ADR a következő kapcsolási a hatóanyag levodopa, hogy fenntartsák a kívánt antiparkinson hatást [21, 24]. A vizsgálatok azonban már elsősorban a benne betegek korai szakaszában PD. Ez a megközelítés, hogy késleltesse az idő ingadozásának betegek több előrehaladott betegségben, továbbra is tisztázatlan. Ennek meghatározásához megvizsgáltuk a időtartamát a kezdetektől a levodopa-kezelést, amíg a motoros fluktuációk és a mozgászavarok. Kiderült, hogy az időtartam ezen időszak alapvetően függ a betegség súlyosságától, ha a beteg elkezdi szedni levodopa színpadokon III vagy IV (a Hyun-Yar), egy átlagos ingadozás alakult ki 2,4 év, és ha az I. vagy állapotok II - majd miután 4,1 év. Különösen figyelemre méltó az a sebesség az ingadozások stádiumú IV - ingadozások kifejlesztett átlagosan egy év alatt, és néha három hónap [5].
Így a későbbi A gyógyszert levodopa beteg PD, annál gyorsabban fejlődött motoros fluktuációk. Ezek az eredmények alátámasztják azt a nézetet, hogy a a betegség progressziója a folyamatos degeneráció a nigrostriatális neuronok döntő tényező a fejlesztés a ingadozások.
Azáltal, hogy csökkenti a nigrostriatális terminálok a striatumban elvesztették „puffer” funkció - képes tárolni és engedje dopamin simán kialakítva exogén L-dopa. A túlélő neuronok felgyorsult keringés dopamin - a sejtek gyorsan kiadja a dopamin helyett felhalmozódó azt a hólyagocskák. A levodopa egyre dopaminná alakul a szomszédos nedofaminergicheskih neuronok és a gliasejtek, amely DOPA dekarboxiláz, de nincs mechanizmus szabályozza a váladék a dopamin vezet egy hatalmas dopamin felszabadulását ellenőrizetlen röviddel miután megkapta a következő adagot. Az újonnan szintetizált dopamin behatol az intercelluláris térbe, és bediffundál a szinaptikus hasadékban. Ennek eredményeként, a koncentráció a dopamin a szinapszisban válik szintjétől függ ingadozások a levodopa a vérben. Nem sokkal azután, hogy egy adagot rendszeresen emelkedik meredeken, majd gyorsan csökken. Ennek eredményeként a stimuláció a dopamin-receptorok a tónusos átalakul lüktető, nem-fiziológiás, hogy, viszont megváltoztatja a funkcionális állapotát a receptor készülékek és striatális neuronok.
A kísérlet azt mutatta, hogy az intermittáló ingerlése dopamin receptorok egy független meghatározója a folyamatos csökkenése a levodopa dózisa a hatástartama. Ugyanakkor azt újra kinevezés kíséri lerövidítése a fellépés időtartama csak abban az esetben, hogy megölt több mint 95% -át a nigrostriatális neuronok. Így az egyik lehet azonosítani ingadozásait preszinaptikus mechanizmusok (kritikus csökkentése a nigrostriatális terminálok) és posztszinaptikus mechanizmus kezdeményezett lüktető dopamin-receptorainak ingerlésével. Posztszinaptikus mechanizmus lehet változásaival kapcsolatos érzékenységének dopamin receptorok, vagy intracelluláris jelátviteli közvetített rendszerek, állapot irányítására a gének és proteinek termelése striatalis projekciós neuronok [19].
Ahogy már folyamatosan megy megsemmisítése neuronok kompakt része a substantia nigra és terminálok a striatum - a legfontosabb tényező a fejlesztés a motoros fluktuációk, a legtermékenyebb megelőzésére stratégiát motoros fluktuációk lehet neuroprotektív terápia, de mint említettük, nem a megfelelő eszközökkel, amelyek bizonyíthatóan felfüggesztett vagy legalább lassítani a PD.