Problémák gyógyszerek kölcsönhatás kardiológiai gyakorlatban - Medicine 2
gyógyszerkölcsönhatás problémák a kardiológiai gyakorlatban azt jelenti
Kukes VG Semenov AV Sychev DA
Az All-orosz Tudományos Kardiológusok Társasága, a halálozási arány a szív- és érrendszeri betegségek Oroszországban mintegy 700 ember évente 100.000 népesség, ami lényegesen magasabb, mint Nyugat-Európában, az USA és Japán. Más szóval, minden évben több mint 1 millió ember hal meg Oroszországban a szív- és érrendszeri betegség. A legfontosabb oka ennek a jelenségnek - magas előfordulási cardiovascularis kockázat: magas vérnyomás, hyperlipidaemia, diabetes mellitus és dohányzás. Jól ismert, hogy a kockázati tényezők korrekció ténylegesen csökkenti a szív-érrendszeri morbiditás és mortalitás. Gyakorlati szempontból fontos megjegyezni, hogy a szint a vérnyomás és a koleszterin koncentráció a kockázati tényezők, amelyek ellen hatékony intézkedéseket terveztek gyógyszeres [1].
Együttes adása különböző drogok megtalálható a modern kardiológia gyakorlatban nagyon gyakran. Így, a hipertónia bebizonyosodik, hogy monoterápiában hatásos lehet 30-50% -ánál, az első és második fokú vérnyomás emelkedést, és csak ritka esetekben - a harmadik fokozatot vérnyomás-emelkedés, a jelenléte a célszervek vagy egyidejű cukorbetegség. HOT tanulmány meggyőzően bizonyítsa szükségességét megosztás rendeltetési több vérnyomáscsökkentő gyógyszerek elérni a megcélzott vérnyomás betegek 63% -a. [2]
Gyakori kérdések, hogy a gyógyszerek
Reakciójával gyógyszerek (PM) utal a változás a hatékonyságát és biztonságosságát gyógyszerek egyidejű vagy egymást követő alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel. Klinikailag szignifikáns gyógyszerkölcsönhatást módosítja a hatékonyságát és biztonságosságát farmakoterápia.
Kölcsönhatás a kábítószerek, ami megnövekedett hatásosságát és biztonságosságát a gyógyszeres kezelés, az alapja a racionális hatóanyag-kombináció. Azonban az, hogy a gyógyszerek és vezethet csökken a hatékonyság a gyógyszeres (itt beszélünk kombinációk irracionális PM). Például, gyakorlatilag minden nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) csökkenti a hatékonyságát az ACE-inhibitorok a magas vérnyomásban. Továbbá, a hatóanyagok kombinációjának veszélyes lehet, ha növelik a gyógyszer-mellékhatások (ADR-ek).
Mechanizmus szerint megkülönböztetni farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatás gyógyszerek. Reagáltattak értetődik farmakokinetikai hatásának egyik gyógyszer farmakokinetikájára más folyamatok. Az eredmény a farmakokinetikai kölcsönhatás egy változás a hatóanyag koncentrációja a vérplazmában. Farmakokinetikai kölcsönhatás PM előfordulhatnak különböző szinteken: abszorpciós (változások a gyomortartalom pH-ját, a változó Gl motilitás, hatása a P-glikoprotein-aktivitást) elosztó (szint miatt a vér fehérjék), a metabolizmus (indukció és a gátlás a metabolikus enzimek) és a kiválasztódás (változás glomeruláris szűréssel, tubuláris szekréciót a változás, változás a tubuláris reabszorpciója). [3]. A fenti legjelentősebb és legtöbbet vizsgált kölcsönhatás jelenik meg metabolizmusa. Jelenleg több mint 300 gyógyszerek, amelyek befolyásolják a más gyógyszerek metabolizmusát. Indukciós és enzimek gátlásával lehet alávetni fázisú metabolizmus (izoenzimek a citokróm P-450) és a fázis II enzimek (UDP-glükuronil-et al.). Megjósolni a farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás, az adott gyógyszer szükséges, különösen, tudni, hogy a gyógyszer egy szubsztrátja a P-glikoprotein, amely I. fázisú enzimek (izoenzimek citokróm P-450) metabolizálódik gyógyszerek, amelyek szállító részt vesz annak a kiválasztás. A gyógyszerek gyakran használják a kardiológiai gyakorlatban, szubsztrátjai P-glikoprotein olyan atorvasztatin, a lovasztatin, a losartan. Azok közös beadás P-glikoprotein inhibitorok (verapamil, azol típusú gombaellenes szerek, tamoxifen, kinidin) szubsztrát koncentráció növelhető, ami ahhoz vezethet, hogy a fejlesztés a gyógyszermellékhatások. Között a I. fázisú enzimek CYP3A4 izoenzim metabolizmus metabolizál körülbelül 60% az összes ismert gyógyszerek, köztük amlodipin, atorvasztatin, verapamil, diltiazem, ivabradin, losartan, lovasztatin, nifedipin. K inhibitorok ezen izoenzim sok makrolid antibiotikumok, azol gombaellenes szerek és a grapefruitlé. Amikor adott CYP3A4 szubsztrátok anyagcsere lelassul, úgy, hogy az LS-szubsztrát képesek felhalmozni a szervezetben, és okozhat NAL [4].
Reagáltattak értetődik farmakodinámiás hatása egyik gyógyszer a generációs és végrehajtását más farmakológiai hatása, a hatóanyag koncentrációja a plazmában nem változik. A klinikai farmakodinámiás kölcsönhatás pozíciók elválasztjuk antagonizmus vagy szinergizmus. Kölcsönhatása által értjük antagonizmus PM, ami elnyomása vagy megszüntetése néhány vagy valamennyi farmakológiai hatása egy vagy több gyógyszer. A szinergizmus jellemzi egyirányú PM, amely egy erősebb farmakológiai hatással rendelkezik, mint az egyes szerek hatásának külön-külön. A főbb típusai a szinergia: additív hatás (amelyben a farmakológiai hatása a kombináció hatása nagyobb, mint a hatása az egyik komponens, de kevesebb, mint a várt hatás az összegük), összegzési (farmakológiai hatás a gyógyszer-kombináció körülbelül egyenlő az összege mindegyik) és potencírozás (végső farmakológiai hatása a hatóanyag-kombináció felett a minden komponens mennyiségét a kombináció) hatások. Megjósolni a farmakodinámiás kölcsönhatás kellően elképzelni, hogy egy hatásmechanizmusa gyógyszerek. [3]
Kölcsönhatása vérnyomáscsökkentők
Mint ismeretes, a céljait a magas vérnyomás kezelésére (AH) meghosszabbítása a beteg életét, megakadályozza fatális szövődményekkel a miokardiális infarktus, stroke, veseelégtelenség, elzáródásos érbetegségek, az alsó végtagok; minőségének javítása a beteg életét, megakadályozza a komplikációk vezető fogyatékosság, megelőzésére hipertenzív krízisek elérése révén megcélzott vérnyomás értékek. Általánosan elfogadott, hogy a kötelező háttér magas vérnyomás kezelésére a nem gyógyszeres intézkedések (csökkentése túlsúly, korlátozó sóbevitel, alkohol, a rendszeres testmozgás, és mások.). Azonban a gyógyszeres hipertónia tűnik, nem kevésbé fontos. Ez magában foglalja a diuretikumok (elsősorban indapamid), b-blokkolók (atenolol, metoprolol, karvedilol, stb), kalcium-antagonisták (hosszú hatástartamú készítmények a nifedipin, amlodipin), az ACE-gátló (enalapril, cilazapril, stb), angiotenzin receptor antagonisták, b-blokkolók, a központi imidazolin receptor agonisták.
Az előnyök a kombinációs terápia tartalmaz egy kölcsönös potencírozása a vérnyomáscsökkentő hatást, és így növeli a terápia hatékonyságát, gyakoriságát csökkenthetik a gyógyszermellékhatások (mivel a legtöbb közülük dózisfüggő, vagy PM tagadja egymással NAL), fokozott tapadását (például a csökkentett számú kapott tabletta). Közül kombinációi két vérnyomáscsökkentő gyógyszerek tekinthetők hatékony és biztonságos: ACE-inhibitor (cilazapril) + diuretikum (CF indapamid); diuretikus (indapamid CF) + b-blokkoló (atenolol, carvedilol); diuretikus (indapamid CF) + angiotenzin receptor antagonista; dihidropiridin kalcium antagonista (Amlotop) + b-blokkoló (atenolol, carvedilol); kalcium-antagonista (Amlotop) + ACE-gátló (cilazapril); kalcium-antagonista (Amlotop) + diuretikum (CF indapamid); a-blokkoló + b-blokkolók (atenolol, carvedilol); imidazolin receptor agonista központi diuretikus + (CF indapamid). Rational kombinációk az 1. ábra szemlélteti.
Egy példa az ésszerű kombinációja az ACE-inhibitor és egy tiazid diuretikum is azt sugallják, a kombinált használata a kábítószerek és cilazapril indapamid MV. Az előnye ennek a kombinációja közé tartozik a gyors cél eléréséhez, vérnyomás, javítja terápia szintező NAL indapamid. Társuló mellékhatások indapamid, hogy növekszik, és okoz nátriurézist „reflex” aktiválása a renin-angiotenzin-rendszer, és elősegíti a hipokalémia, míg a cilazapril az ellenkező hatást (gátolja a renin-angiotenzin rendszert, és késlelteti a kálium a szervezetben). Ez a kombináció különösen javallott a magas vérnyomás az idősek, izolált szisztolés magas vérnyomás, magas vérnyomás kombinált szívelégtelenség, bal kamrai diszfunkció, nefropátia, beleértve a diabetikus [6].
Egy másik ésszerű kombinációja - dihidropiridin kalcium antagonista amlodipin (Amlotop) és egy ACE-inhibitor cilazapril is növeli a hatékonyságát és biztonságosságát terápiák, gyors cél eléréséhez, vérnyomás, szintező NLR Amlotopa. Ebben az esetben, a cilazapril blokkok aktiválása a szimpatoadrenális és a renin-angiotenzin rendszer fejlődik értágulatot alkalmazására adott válaszként, az amlodipin (Amlotopa), és képes okozni tachycardia, aritmia és az alsó láb ödéma. amlodipin kombináció (Amlotopa) cilazaprillal a maximális hatékonyság és a biztonság a terápia, és különösen javallott a magas vérnyomás kezelésére szenvedő idősebb betegeknél izolált szisztolés magas vérnyomás, kombinált magas vérnyomás CHD (kód ellenjavallt a használata b-blokkolók, vagy azok intolerancia), a perifériás érbetegségek (beleértve az ateroszklerózist) [5,6].
Kétféle ilyen kombinációk alapján kell a mértékét a vérnyomás emelkedése. Az első (140-160 / 90-95) fokozatot kell alkalmazni indapamid CF és cilazapril. Amikor a harmadik fokozat (AD 180/100 a) rendelkezik előnyei kombinációja amlodipin (Amlotop) + cilazapril. Mivel a terápia magas vérnyomás másodfokú (160-180 / 95-100) mindkét kombináció egyenlő [5].
Amellett, hogy a racionális kombinált terápia vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kölcsönhatásba léphet gyógyszerek más csoportok, így a hatástalan kezelést vagy megerősítése NLR. Mint már említettük, NSAID-k csökkentik a hatékonyságát bizonyos vérnyomáscsökkentő szerek (többnyire ACE-inhibitorok, hanem a diuretikumok és b-blokkolók) képződésének gátlása révén értágító prosztaglandinok a vesében és elősegíti hiperkalémia. Az ilyen kölcsönhatás mentes a kalcium-antagonisták, és különösen, amlodipin (Amlotop). A kombinált alkalmazás az ACE-gátlók, a kálium-megtakarító diuretikumok és a kábítószer kálium nemkívánatos (különösen a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél kockázata miatt a hiperkalémia). Használata D-vitamin okoz hiperkalcémia, ami alacsonyabb hatékonyságát a kalcium-antagonisták. Másfelől, a gombaellenes azol szerek (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, stb), Mivel a CYP3A4 izoenzim inhibitorok növekedését eredményezi a kalciumkoncentráció a plazmában antagonista, amely megnyilvánulhat a NAL [3].
Kölcsönhatás hipolipidémiás szerek
Amikor dyslipidaemia gyógyszeres kezelés is része egy integrált megközelítés és végrehajtani a háttérben végrehajtásának étrendi ajánlásokat. Monoterápia gyakran használják, és a választás a hatóanyag alapján adott típusú hiperlipidémia és egy előnyös növekedése az egyik vagy másik típusú vér lipidek. Kábítószer a választás a legtöbb hiperiipidémiák sztatinok. A leggyakrabban használt a klinikai gyakorlatban, a kábítószerek lovasztatin és atorvasztatin. Lovastatin (Cardiostatin) - a legtöbb bizonyított „idő”, míg a atorvasztatin (Atomaks) - az egyik legaktívabb sztatin egy további hatással trigliceridek. Fibrátok tanácsos hozzárendelni csak betegek izolált hipertrigliceridémia (fenotípus IV) kombinálva az alacsony HDL-koleszterin, valamint a kombinált hiperlipidémia (fenotípusok IIb, III).
Egyes esetekben, a diszlipidémia kezelésére használt gyógyszer-kombináció. Amellett, hogy a diéta és a sztatin terápia primer hiperkoleszterinémia, homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia, valamint a homozigóta familiáris szitoszterolémia használt ezetimibet - egy új lipid-csökkentő szer, szelektíven nyomasztó a koleszterin felszívódását a bélből, és kombinációban alkalmazzák sztatinokkal. Ez a kombináció racionális.
Más esetekben, a kombinációja a hiperkoleszterinémia és hipertrigliceridémia sztatinok alkalmazhatunk kombinációban a nikotinsav és a fibrátok. Meg kell azonban, emlékezni, hogy az együttes beadása a sztatinok és a nikotinsav társított myopathia fokozott veszélye és a májkárosodás. Ami a közös használatát a sztatinok és a fibrátok, ismert, hogy a gemfibrozil, inhibitor szerves anion transzporter OATP-C (kiürítésében részt vesznek a sztatinok), és izoenzim CYP2C8, növeli a maximális koncentrációja a sztatin a vérplazmában, amely kapcsolatban van megnövekedett kockázatával rhabdomyolysis.
Megjósolni a kölcsönhatása sztatin gyógyszerek más csoportokkal is fontos tudni, hogy az egyes izoenzimek a citokróm P-450 részt vesznek a biotransofrmatsii és transzporterek részt kiválasztódását sztatinok (táblázat. 1)
A koncentráció az atorvasztatin növelheti itrakonazol (CYP3A4 inhibitor), ritonavir (egy CYP3A4 inhibitor), eritromicin (CYP3A4-gátló, és a glikoprotein-P), klaritromicin (a CYP3A4 inhibitora, és glikoprotein-P), ciklosporin (inhibitora a glikoprotein P és OATR-C), gemfibrozil ( inhibitor UGT1A1, UG1A3 végzi és OATR-C), amely összefüggésbe hozható a megnövekedett rizikófaktor a mellékhatások, és különösen, myopathia és rhabdomyolysis [7]. Ezen kívül, a széles körben tárgyalt kérdését lehetséges kölcsönhatás clopidogrel atorvastatin CYP3A4 szinten. Számos tanulmány igazolta, hogy az atorvasztatin csökkenti a vérlemezke gátló hatását a klopidogrél, hanem meghatározza a klinikai jelentősége a kölcsönhatás a klopidogrél és atorovastatina több adatot [8.9].
A lovastatin okozhat NLR kombinálva gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4-induktorok vagy inhibitorok, és (vagy) P-glikoprotein, mint a flukonazol (egy CYP3A4 inhibitor) [10]. lovasztatin kombinációja különösen veszélyes drogokkal gátló CYP3A4 és a P-glikoprotein, mivel Ebben az esetben, nem csak gátolja a biotranszformáció, de eltávolítja b-hidroxisav-metabolit lovasztatin, amelyek növekedéséhez vezet, hogy a koncentrációja, és a kapcsolódó nagy a kockázata a rhabdomyolysis [11]. Például, az itrakonazol, a ciklosporin (a CYP3A4 és P-glikoprotein) jelentősen növeli a maximális koncentrációja b-hidroxisav-metabolitjának lovasztatin. Ennek oka az koncentrációjának növelése b-hidroxisav-metabolitjának lovasztatin úgy, hogy elegyítjük egy depresszió glyukuronirovaniya gemfibrozil. a kockázat a rhabdomyolysis megnövekedett az ilyen esetekben. [12]
1. Az optimális individualizált gyógyszeres megköveteli annak megértését, a farmakodinámiás és farmakokinetikai alátámasztó folyamatok gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások.
2. Knowledge racionális, veszteséges, és veszélyes kombinációk növelheti hatékonyságát és semlegesítik a mellékhatások a gyógyszerek, beleértve a a kezelést az ilyen fontos betegségek például a magas vérnyomás és hiperlipidémia.
3. alkalmazott gyógyszerek a kardiológiai gyakorlatban, reagáltatható számos más csoportok gyógyszerek (azol típusú gombaellenes szerek, makrolid antibiotikumok, stb), megbízott a kísérő betegségek, és ennek eredményeként ez a kölcsönhatás nemkívánatos hatásai, amikor azt a szokásos dózisban .